Modelos
Lingüísticos Bioinformáticos
1 IPN –
UPIBI, , Ciudad de México
Resumen En este proyecto se aplica la
Informática para encontrar patrones lingüísticos en secuencias de proteínas,
para lo cual se tomó como base la información presente en bancos de secuencias
de proteínas y se empezaron a buscar patrones de comportamiento que permitieron
plantear ecuaciones lingüísticas de las proteínas analizadas, para hacer esto
posible se creó una serie de herramientas (programas en C) que nos permiten
analizar la información tanto proteica como genética.
1 Introducción
Existe una gran cantidad de información de secuencias de
genes y proteínas en la red, que
constantemente esta en aumento, al decodificarse nuevas proteínas y genes en
todo el mundo, esto abre grandes necesidades que van desde su clasificación y
almacenamiento, hasta comprender su significado y relevancia biológica..
Es necesario diseñar y
desarrollar herramientas que no solo
faciliten el almacenaje de la información y la minería de datos, si no también
contribuyan a encontrar patrones en la información biológica, que a la larga
nos permitan modelar secuencias de genes y/o proteínas de interés.
Esto abriría múltiples posibilidades que van desde las
mas practicas, como el diseño de mejores matrices para la purificación de
proteínas, hasta la posibilidad de poder diseñar genes y proteínas de nuestro
interés, programando los genes de los micro organismos ( m.o.).
Como ejemplo de
lo anterior en este proyecto se pretende
encontrar patrones de comportamiento en secuencias de genes y de
proteínas mediante la aplicación de la Informática.
2 Metodología
Primero se recopiló información en bancos de secuencias
de proteínas y de secuencias de genes, esta información fué clasificada e
integrada para la búsqueda de patrones de comportamiento a nivel genético, para
lo cual se utilizaron herramientas de la Lingüística Matemática.
En el presente trabajo se utilizaron como proteínas de
estudio a las celulasas y amilasas debido a su importancia económica, también
se incluyó al citocromo C (CYC) ya que el modelo que se obtiene al analizarlos
sirve de referencia para validar los otros modelos, puesto que existen
suficientes estudios sobre la base del citocromo C para comparar con nuestros resultados.
Cabe señalar que los procedimientos aquí utilizados
pueden ser aplicados para el análisis de proteínas y de ser el caso también
para el estudio de genes, ya que las herramientas que creamos para poder
analizar nuestras secuencias visualizan a las proteínas o a los genes como una
secuencia de caracteres.
3 Resultados y Discusión
Como primer paso se recopiló información en bancos de
secuencias de proteínas y de genes, estos bancos se encuentran en Internet, la
primera parte del proyecto fué localizar su dirección electrónica, después de
buscar se decidió utilizar el sitio del Instituto Europeo de Bioinformática
(European Bioinformatic Institute EBI)
que se encuentra en www.ebi.ac.uk[11].
La primera proteína con la
cual se comenzó a trabajar fué el citocromo C la cual presenta varias ventajas:
Se trata de una proteína relativamente pequeña ( de 100 a
120 aminoácidos).
Se han realizado varios estudios en base al citocromo C
con los cuales podemos comparar nuestros resultados.
En este caso se buscó en el banco de proteínas "Siwssprot" del European
Bioinformatic Institute y se seleccionó el citocromo C de Euglena gracilis
(CYC_ EUGGR) su secuencia es de 102 aminoácidos (a.a.) y
se muestra a continuación:
GDAERGKKLF ESRAAQCHSA QKGVNSTGPS LWGVYGRTSG
SVPGYAYSNA NKNAAIVWEE ETLHKFLENP KKYVPGTKMA FAGIKAKKDR QDIIAYMKTL
KD
Con esta secuencia se realizó un análisis mediante
Blast-p, utilizando las herramientas (Tools) que se encuentran en la página web
del Instituto[11], las secuencias que tuvieron alineamientos significativos con
la secuencia del citocromo C de Euglena gracilis fuéron
las siguientes:
|
1 CYC_EUGGR |
7 CYC_BOVIN |
13 CYC_HUMAN |
19
CYC_NEUCR |
|
2
CYC_EUGVI |
8 CYC_CYPCA |
14 CYC_CANFA |
20 CYC_RANCA |
|
3 CYC _MOUSE |
9
CYC_MACGI |
15
CYC_MIRLE |
21
CYC_MINSC |
|
4 CYC _RAT |
10 CYC_HIPAM |
16 CYC_KATPE |
22 CYC_APTPA |
|
5 CYC_EQUAS |
11
CYC_THELA |
17
CYC_MACMU |
23 CYC_ENTTR |
|
6 CYC_HORSE |
12
CYC_CRIFA |
18
CYC_ESCGI |
24
CYC_MOUSE |
Al observar lo anterior vemos como todas las secuencias
que tuvieron correlación con la que nosotros suministramos son de citocromos,
aquí cabe señalar que a este programa en ningún momento se le indicó que la
secuencia suministrada para el análisis se trataba de un citocromo C.
Para el caso de las amilasas
se realizaron varios análisis de Blast-p en base a diversas secuencias de
amilasas hasta encontrar uno que nos permitiera el análisis adecuado para
establecer posteriormente la ecuación lingüística que detecte amilasas.
Primero se realizó el análisis de Blast-p utilizando la
amilasa de Bacillus megaterium y
se obtuvo homología mayormente con varios tipos de glucosidasas, tales como
xilanasas, manasas y en menor medida amilasas, cuando se utilizó la secuencia
de Bacillus circulans esta presento mayor homología con
cyclomaltodextrin glucanotransferasas.
Al observar los resultados anteriores se decidió volver a
clasificar la información y realizar el nuevo Blast-p utilizando ahora como
patrón de comparación la secuencia de la amilasa de Bacillus subtilis
reportada en el banco de enzimas del European Bioinformatic Institute con
ID AMY_BACSU STANDARD; siendo su
secuencia de 660 a.a.
|
MFAKRFKTSL |
LPLFAGFLLL |
FHLVLAGPAA |
ASAETANKSN |
ELTAPSIKSG |
|
TILHAWNWSF |
NTLKHNMKDI |
HDAGYTAIQT |
SPINQVKEGN |
QGDKSMSNWY |
|
WLYQPTSYQI |
GNRYLGTEQE |
FKEMCAAAEE |
YGIKVIVDAV |
INHTTSDYAA |
|
ISNEVKSIPN |
WTHGNTQIKN |
WSDRWDVTQN |
SLLGLYDWNT |
QNTQVQSYLK |
|
RFLDRALNDG |
ADGFRFDAAK |
HIELPDDGSY |
GSQFWPNITN |
TSAEFQYGEIL |
|
QDSASRDAA |
YANYMDVTAS |
NYGHSIRSAL |
KNRNLGVSNI |
SHYASDVSAD |
|
KLVTWVESHD |
TYANDDEEST |
WMSDDDIRLG |
WAVIASRSGS |
TPLFFSRPEG |
|
GGNGVRFPGK |
SQIGDRGSAL |
FEDQAITAVN |
RFHNVMAGQP |
EELSNPNGNN |
|
QIFMNQRGSH |
GVVLANAGSS |
SVSINTATKL |
PDGRYDNKAG |
AGSFQVNDGK |
|
LTGTINARSV |
AVLYPDDIAK |
APHVFLENYK |
TGVTHSFNDQ |
LTITLRADAN |
|
TTKAVYQINN |
GPDDRRLRME |
INSQSEKEIQ |
FGKTYTIMLK |
GTNSDGVTRT |
|
EKYSFVKRDP |
ASAKTIGYQN |
PNHWSQVNAY |
IYKHDGSRVI |
ELTGSWPGKP |
|
MTKNADGIYT |
LTLPADTDTT |
NAKVIFNNGS |
AQVPGQNQPG |
FDYVLNGLYN |
|
DSGLSGSLPH |
|
|
|
|
Esta secuencia se sometió a un análisis de Blast-p y los
resultados se presentan resumidos a continuación la tabla 1:
Tabla 1. Resumen del Blast-p
realizado con la secuencia de AMY_BACSU
|
Enzima |
n° |
% |
|
alpha-amilasa |
25 |
50 |
|
cyclomaltodextrin |
9 |
18 |
|
alpha-amilasa pancreática |
4 |
8 |
|
(amy b) alpha-amilasa b |
4 |
8 |
|
alpha-amilasa precursor |
3 |
6 |
|
alpha-amilasa salivar |
2 |
4 |
|
acid alpha-amilasa |
1 |
2 |
|
supuesta alpha-amilasa |
1 |
2 |
|
maltogenasa. |
1 |
2 |
Después la información procedente de los Blast-p fué clasificada e integrada con el fin de utilizarla para la búsqueda de
patrones de comportamiento lingüístico para lo cual se desarrollaron y
utilizaron varias herramientas informáticas basadas en lingüística matemática y
sistemas evolutivos.
En esta etapa lo primero que se realizó fué el establecimiento de la estructura
lingüística para la proteína o gen analizado. Para ilustrar lo anterior y
como ejemplo de los resultados obtenidos partiremos de la tabla 2 que muestra
un pequeño fragmento del Blast-p realizado para citocromo C.
Tabla 2. Fragmento del
Blast-p realizado a citocromo C
|
citocromo C (CYC) |
|
|||||||||||
|
Organismo |
Secuencia de aminoácidos (a.a) |
|
||||||||||
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
|
|
EUGGR |
G |
D |
A |
E |
R |
G |
K |
K |
L |
F |
E |
|
|
EUGVI |
G |
D |
A |
E |
R |
G |
K |
K |
L |
F |
E |
|
|
MOUSE |
G |
D |
A |
E |
A |
G |
K |
K |
I |
F |
V |
|
|
EQUAS |
G |
D |
V |
E |
K |
G |
K |
K |
I |
F |
V |
|
|
HORSE |
G |
D |
V |
E |
K |
G |
K |
K |
I |
F |
V |
|
|
BOVIN |
G |
D |
V |
E |
K |
G |
K |
K |
I |
F |
V |
|
De la tabla 2 observamos como en todos los CYC el primer
aminoácido es G, el segundo es D, mientras en el tercero observamos dos
posibles a.a A y V este lugar lo marcamos como x1, donde la x indica
que se tiene una variable y el 1 por ser el primer lugar donde se presenta
variación, lo mismo sucede en el 5° a.a. aquí lo marcamos como x2
por ser el 2° sitio donde existen diversos a.a. para la misma posición, de esta
forma vamos obteniendo la estructura lingüística:
G D x1 E x2 G
K K x3 F x4
Mediante este proceso se ha desarrollado el análisis de
cadenas de diferentes tipos de proteínas, encontrando su estructura lingüística.
Para facilitar el establecimiento de la ecuación
lingüística creamos varios programas cuyo pseudocódigo base es :
-
Abrir el archivo de entrada, donde se encuentran almacenadas las cadenas
de aminoácidos y abrir el archivo de salida, donde almacenará la estructura lingüística
(en este caso salebio.txt).
- Lee
los datos del archivo de entrada y los almacena en el arreglo
"texto".
- Compara los caracteres de cada columna si
todos son iguales guarda el carácter en "textsal" si no almacena una
"x" en esa posición.
- Imprime
"textsal" y lo guarda en salebio.txt.
- Cierra los archivos y el sistema.
A los programas anteriores se les suministraron los datos
del Blast-p completo realizado al citocromo C (25 CYC de entre 95 y 102 a.a) y el Blast-p completo de
las amilasas (50 proteínas de 620-660 a.a ) obteniéndose las siguientes
estructuras lingüísticas:
Estructura lingüística para los citocromos C:
GD...G...F.....QCH....G....GP.L.G..GR..G...G..Y..A.......W....L...L..PKK..PGTKM.F.G.K....R.D..........
Donde las letras indican que en todos los casos
analizados se presenta ese aminoácido en esa posición y los puntos indican que
en esa posición se presentan diferentes aminoácidos.
Estructura lingüística para a-amilasa:
.
................................................G........................................................W.........YQP......................G...........F.......................................N...............................................................................................................G.........G...R................H......................................................................Y........V................................................................V....H...D................................................................................................................................NG................................................RG.......................N.................................TLGY...................................G..........................
De las fichas de identificación de la proteínas base
utilizadas (CYC_ EUGGR y AMY_BACSU
) que se encuentran en el banco de proteínas del EBI [11]
se supo cuales eran los aminoácidos que forman parte del grupo hemo y
del sitio activo, al comparar con las ecuaciones lingüísticas se encontró que todos los a.a. estaban
presentes. En base a este análisis lingüístico se determinó que al parecer los
sitios activos, de las amilasas y el grupo hemo del citocromo C tienden a ser
altamente conservativos.
La posible conformación del grupo hemo en los citocromos
C sería:
|
1 |
17 |
18 |
79 |
85 |
|
||
|
x |
x+16 |
x+17 |
x+78 |
x+84 |
|||
|
G |
C |
H |
M |
K |
|
||
Y el posible sitio activo en el caso de las amilasas
sería:
|
x |
x+1 |
x+2 |
x+3 |
x+4 |
x+13 |
|
D |
A |
A |
K |
H |
D |
Donde x es el
sitio del aminoácido donde comienza el sitio activo o el grupo hemo según sea
el caso.
Para un mejor entendimiento de las propiedades
lingüísticas de las proteínas estudiadas fué necesario comenzar un análisis a
nivel de caracteres, donde cada aminoácido se visualizo como un carácter de una
oración, en este sentido se crearon programas que nos permitieran visualizar el
porcentaje de aparición de un aminoácido en un sitio determinado obteniendo
resultados muy interesantes.
Para poder hacer esto se creó un programa en C, al cual
sí le suministramos por ejemplo los datos de la tabla 2 nos da como resultado
la Tabla 3:
Tabla 3. Salida de las
variaciones porcentuales de a.a. en base a los datos de la Tabla 2.
|
a.a./ |
Porcentaje de aparición |
||||||||||
|
sitio |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
|
A |
0 |
0 |
40 |
0 |
20 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
B |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
C |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
D |
0 |
100 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
E |
0 |
0 |
0 |
100 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
20 |
|
F |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
100 |
0 |
|
G |
100 |
0 |
0 |
0 |
0 |
100 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
H |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
I |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
80 |
0 |
0 |
|
K |
0 |
0 |
0 |
0 |
60 |
0 |
100 |
100 |
0 |
0 |
0 |
|
L |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
20 |
0 |
0 |
|
M |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
N |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
P |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
Q |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
R |
0 |
0 |
0 |
0 |
20 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
S |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
T |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
V |
0 |
0 |
60 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
80 |
|
W |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
|
G |
D |
. |
E |
. |
G |
K |
K |
. |
F |
. |
En la Tabla 3, la computadora nos entrega el análisis de
la siguiente forma, en la primera columna imprime una lista de todos los
aminoácidos y al lado establece los porcentajes de aparición del aminoácido
para cada sitio específico de la proteína, en el ultimo renglón se va
escribiendo la ecuación lingüística.
Por ejemplo, en la primera
columna todos los citocromos C de la Tabla 2 tienen Glicina (G), por lo que en
la Tabla 3 se pone junto a la G del sitio1 el numero “100”, indicando 100% de aparición para G en ese sitio y en el
ultimo renglón se escribe G, en el tercer
sitio observamos como existen 40 % de Alanina (A) y 60 % de Valina (V)
por lo que en el ultimo renglón se imprime “.” indicando que en este sitio se
presentan variaciones.
El pseudocódigo del programa que realiza lo anterior es
el siguiente:
- Abre el archivo
de entrada, donde se encuentran almacenadas las cadenas de aminoácidos y abre
el archivo de salida, donde almacenará la tabla y la estructura lingüística.
Lee los
datos del archivo de entrada y los almacena en el arreglo "texto"
- Cuenta las veces que aparece un carácter en
una columna si todos son iguales guarda el carácter en "textsal" si
no almacena un "." en esa posición.
- Imprime una lista de todos los aminoácidos y
al lado los porcentajes de aparición del aminoácido para cada sitio específico
de la proteína, y va imprimiendo "textsal" abajo de la columna
correspondiente.
- Guarda la impresión en el archivo de
salida.
- Cierra los archivos y el sistema.
Estos resultados nos permiten apreciar entre otras cosas
los patrones de variación en un sitio determinado de la proteína, pudiéndose
apreciar si los aminoácidos que aparecen en un sitio determinado son todos del
mismo tipo p. ej. 100% neutros o si existe combinaciones p ej. 70%
neutros 20% ácidos 10% básicos e incluso 30% neutros-aromáticos 70%
neutros no aromáticos.
A
continuación se muestran algunos de los resultados que obtuvimos de forma
preliminar del análisis de las tablas completas resultantes.
Al
observar la primera tabla de variaciones de citocromo C notamos que en el sitio
14 el 88% de los CYC analizados presentaban Cisteína, mientras solo el 12%
Alanina, al buscar otros sitios donde existiera esa proporción en variación
encontramos que tanto en el sitio 39 como en el 48 había una proporción 88-12%
pero en estos casos la Timina estaba en el 88% de los casos y la serina en 12%,
como se ve en la tabla 4, al ir al Blast-p nos encontramos lo que se muestra en
la tabla 5.
|
Tabla 4. Fragmento del análisis de variaciones en los CYC |
|
Tabla 5. Fragmento del análisis Blast-p
realizado a los CYC |
||||||
|
a.a. |
sitio |
|
Organismo |
sitio |
||||
|
14 |
39 |
48 |
|
14 |
39 |
48 |
||
|
A |
12 |
, |
, |
|
1 :CYC_EUGGR |
A |
S |
S |
|
B |
, |
, |
, |
|
2 :CYC_EUGVI |
A |
S |
S |
|
C |
88 |
, |
, |
|
3 :CYC2_MOUSE |
C |
T |
T |
|
D |
, |
, |
, |
|
4
:CYC2_RAT |
C |
T |
T |
|
E |
, |
, |
, |
|
5
:CYC_EQUAS |
C |
T |
T |
|
F |
, |
, |
, |
|
6 :CYC_HORSE |
C |
T |
T |
|
G |
, |
, |
, |
|
7 :CYC_BOVIN |
C |
T |
T |
|
H |
, |
, |
, |
|
8 :CYC_CYPCA |
C |
T |
T |
|
I |
, |
, |
, |
|
9 :CYC_MACGI |
C |
T |
T |
|
K |
, |
, |
, |
|
10 :CYC_HIPAM |
C |
T |
T |
|
L |
, |
, |
, |
|
11 :CYC_THELA |
C |
T |
T |
|
M |
, |
, |
, |
|
12 :CYC_CRIFA |
A |
S |
S |
|
N |
, |
, |
, |
|
13 :G298836
|
C |
T |
T |
|
P |
, |
, |
, |
|
14 :CYC_HUMAN |
C |
T |
T |
|
Q |
, |
, |
, |
|
15 :CYC_CANFA |
C |
T |
T |
|
R |
, |
, |
, |
|
16 :CYC_MIRLE |
C |
T |
T |
|
S |
, |
12 |
12 |
|
17 :CYC_KATPE |
C |
T |
T |
|
T |
, |
88 |
88 |
|
18 :CYC_MACMU |
C |
T |
T |
|
V |
, |
, |
, |
|
19 :CYC_ESCGI |
C |
T |
T |
|
W |
, |
, |
, |
|
20 :CYC_NEUCR |
C |
T |
T |
|
Y |
, |
, |
, |
|
21 :CYC_RANCA |
C |
T |
T |
|
|
|
|
|
|
22 :CYC_MINSC |
C |
T |
T |
|
|
|
|
|
|
23 :CYC_APTPA |
C |
T |
T |
|
|
|
|
|
|
24 :CYC_ENTTR |
C |
T |
T |
|
|
|
|
|
|
25 :CYC_MOUSE |
C |
T |
T |
Al observar el Blast-p podemos dividir a los organismos
en dos categorías, aquellos que tienen Cisteína en el lugar 14 y en los lugares
39 y 48 Timina y aquellos que tienen
Alanina en el lugar 14 y en los otros dos Serina, en base a estos resultados se
puede decir que es posible que la secuencia de a.a. CTT sea substituíble por
ASS o en otras palabras es posible que CTT y ASS actúen como sinónimos.
Finalmente se desarrolló otra herramienta que junto con
lo anterior permite, tanto el establecimiento de la ecuación lingüística como
el comparar ésta con secuencias de aminoácidos, de forma tal que, selecciona aquellas que cumplen con la ecuación,
su pseudocódigo es el siguiente:
- Abre el
archivo de entrada, donde se encuentran almacenadas las cadenas de aminoácidos
en base a las cuales establece la ec. lingüística y abre el archivo de salida,
donde almacenara los resultados.
- Lee los datos
del archivo de entrada y los almacena en el arreglo "texto".
- Establece la
ecuación lingüística.
- Abre el
archivo donde se encuentran las cadenas a ser comparadas.
- Para cada una de las cadenas a ser
comparadas, ve si la ecuación lingüística se encuentra dentro de la cadena.
- Imprime una lista de todos las cadenas que
cumplieron la ecuación lingüística y señala cuantas secuencias había en el
archivo y de ellas cuantas coincidieron con la ecuación.
- Guarda la
impresión en el archivo de salida.
- Cierra los archivos
y el sistema.
Este programa se podría utilizar por ejemplo para ir
creando un identificador de secuencias, de tal manera que en vez de tener
almacenadas las secuencias de múltiples proteínas solo se tenga la ecuación
lingüística de cada tipo de proteína y con ella se realice una identificación
primaria.
4 Conclusiones
Es posible encontrar estructuras lingüísticas en base al
análisis de la información proteica, ya que, en diferentes enzimas que
catalizan la misma reacción se encuentran zonas de a.a. que se repiten
independientemente del organismo del cual son extraídas la enzimas.
De lo observado en los resultados de los diversos Blast-p
realizados para amilasas, podemos decir que, es posible que existan ciertas
secuencias de aminoácidos que actúen como verbos y otra serie de aminoácidos
que actúen como sujeto y que al conjugarse logran la alta especificidad en las
enzimas Además en base a el análisis de las variaciones del citocromo C es
posible que existan secuencias de aminoácidos equivalentes que podrían actuar
como sinónimos.
Es posible el desarrollo de programas que facilitan ir
estableciendo las diferentes características gramaticales de las secuencias de
las proteínas y /o genes.
Referencias
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